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王家槐:在北大研究神经生长趣事(3)

时间:2018-02-13 21:05来源:网络整理 作者:采集侠 点击:
经过仔细阅读文献,原来神经生物学家已有文章报道,如果Netrin-1结合了两个DCC受体,轴突的反应是一种趋向性生长;如果Netrin-1 结合一个DCC,同时又结合

经过仔细阅读文献,原来神经生物学家已有文章报道,如果Netrin-1结合了两个DCC受体,轴突的反应是一种趋向性生长;如果Netrin-1 结合一个DCC,同时又结合另外一个受体叫UNC5, 那么轴突的反应是背离性生长。也就是说我们观察到的两个位点可能都对。仔细分析后的推断是,位点1是专门结合DCC的,位点2可以结合DCC,也可以结合UNC5。这样我们有可能找到了Netrin-1生物学功能的分子机理。这时,我们三个人兴奋极了。我那几天正好在北京。我把饶毅找来看我们的结果。他也很兴奋,和我一起找到了他推荐给我的在北大的研究神经生物学的合作者,张研老师。在讨论中,我请张老师根据我们的推测,做神经生物学实验来验证。现代结构生物学需要的就是结构和生物功能的紧密合作。张老师实验室花了不少时间,作了非常严谨的工作。她们的结果很漂亮地证明了我们关于两个位点的生物学功能的假设。这项研究于2014年在神经生物学领域内最热门的杂志Neuron上发表。

科学的发展常常会曲折前进,难以预测。当年饶毅对我说的,关于轴突导向,“从神经生物学角度来看,问题已经都清楚了。”到了2017年,问题突然又不那么清楚了。国际主流神经生物学界对于建立神经网络有了新的看法。经典的轴突导向理论认为,轴突表面上的DCC受体是感受着Netrin-1在环境中的浓度梯度前进的,是一种趋化性。但是很久以来一直不是很明白,生物体内这个Netrin-1的浓度梯度究竟是如何建立起来的。2017年出现两篇重磅文章,分别发表在Nature和Neuron。作者们认为,轴突的导向并不一定是来自于长距离Netrin-1 浓度差引起的“趋化性”,更可能是在轴突前进的路上,沿途产生的Netrin-1与轴突表面的DCC在短距离内发生了作用。是一种“趋触性”。形象点说,轴突不是游泳前进,而是爬行前进,有点像常春藤在墙上爬。这涉及到细胞和细胞之间的触碰。说来有趣,我们和Rob刚刚合作完成的另外一个课题,正赶上为此提供了一个非常及时的分子结构证据!

我在北大的研究小组总的方向是轴突导向的分子机理。和Netrin-1/DCC课题一起开始做的还有另外一个导向分子,叫Draxin。那是2009年由一个日本研究小组新发现的蛋白分子,也作用于DCC。与Netrin-1不同,Draxin和DCC的作用只会引起轴突的背离排斥作用。 与Netrin-1另外一个不同之处是,Draxin似乎是个冷门。当时不少主流神经生物学家好像都对它不太感兴趣。那个课题是由我在北大的另外一个博士后刘迎负责的。刘迎做得很辛苦。因为要用比较复杂的真核细胞来表达这个糖蛋白。实验要求比较苛刻。而且她一个人要同时做Draxin以及DCC分子与Draxin相互作用的那个部位。经过两年多的努力, 几经周折,大概在Lorenzo的文章于2014年发表的前后,刘迎也拿到了晶体。但是,令人困惑的是,晶体的样子和我们几年前在波士顿得到的只有DCC那个部位的晶体非常像。也就是说刘迎得到也许不是Draxin和DCC的复合物晶体,而是我们已经发表了的单独只含DCC的晶体。更困惑的是,当我们在日本的同步辐射实验室收数据时发现,刘迎的晶体居然和单独DCC的晶体有完全一样的物理参数。当时我也在现场。可以想象,如果真的不是复合物晶体,那会多么令人沮丧!那毕竟是刘迎两年多的辛勤劳动!蛋白质晶体有一个特点。蛋白质分子实际只占晶体大概一半的体积,其余空间填满了溶剂分子。根据计算,刘迎那个晶体,溶剂含量尤其高。因此,我们还抱有一定的希望,也许Draxin 还是有可能在里面。我们在现场很快用收到的数据粗粗作了一些计算,似乎在DCC分子的一个部位看到一点别的东西。回到北京后,经过我们另外一个合作者,一个非常有经验的晶体学家肖俊宇老师的仔细分析计算,最终确定,原来Draxin只用了它大约五分之一的部位和DCC作用,其余部分在晶体空间中处于无序状态。刘迎那个高兴真正是很难用语言来形容的!肖老师后来在上海新的同步辐射光源又收了一套分辨率更高,质量更好的数据。结构精度有很大的提高。就在这时候,Rob的实验室也解析了一个结构,那是Draxin的另外一个很小的片段与Netrin-1相互作用的复合物。也就是说,Draxin既能与DCC结合,又可以和Netrin-1在另外一个部位相互作用。

在获得了Draxin/DCC和Draxin/Netrin-1这两个结构以后,我们一直在思索它们的生物学意义。 与此同时,张研老师的实验室也作了很大的努力。她还派她的得力学生刘一穹到汉堡去作实验,从神经生物学的角度来探索两个结构的功能。Rob两次来美国, 到我在波士顿的办公室作深层次的研讨。波士顿,北京和汉堡之间的视频电话更是不计其数。当我们看到2017年那两篇文章后,顿时给了我们很大的启发。我们意识到,如果把两个结构合在一起,我们可以提出一个很诱人的假设。因为既然我们已经看到了DCC/Draxin,Draxin/Netrin-1和Netrin-1/DCC一系列的相互作用,我们可以设想在两个神经元的轴突之间可能有一个由DCC-Draxin-Netrin-1-DCC连起来的桥梁。那不就是细胞和细胞之间的接触吗!我们以此思路改写先前的稿子,还是投到Neuron。2018年元旦刚过没几天,文章就被接受。

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