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王家槐:在北大研究神经生长趣事(2)

时间:2018-02-13 21:05来源:网络整理 作者:采集侠 点击:
我们要研究的神经受体叫DCC。DCC最初被发现时是结肠癌细胞的标记受体,后来才证实,它其实更重要的是神经元细胞表面的受体。在神经系统早期发育阶段

我们要研究的神经受体叫DCC。DCC最初被发现时是结肠癌细胞的标记受体,后来才证实,它其实更重要的是神经元细胞表面的受体。在神经系统早期发育阶段,让各个神经元细胞正确地互相连接起来,建立神经网络,是极端重要的。在这个过程中,每个神经元细胞会伸出一个叫做轴突的部位,它会在一个叫Netrin-1(神经生长因子)的信号分子以及其它一些分子引导下生长,一直抵达目的地,与它应该连接的神经元细胞建立突触。Netrin-1是第一个被发现的引导轴突生长的蛋白化学因子。它还在其它很多细胞功能中发挥作用。DCC是Netrin-1的主要受体。正是Netrin-1和轴突表面DCC的相互作用,引导了神经元的轴突向正确的方向延伸。在2011年,关于Netrin-1分子的结构以及它如何与DCC相互作用的机理,这个神经发育领域多年来探讨的问题,基本上还是一个未知数。Lorenzo和他的合作伙伴张婕的课题就是要负责制备DCC和Netrin-1,把它们按照一定比例混合在一起培养成晶体,然后用X-射线晶体学的方法来测定其分子三维结构。我们的兴奋点是想看看Netrin-1是如何与DCC相互作用,从而使神经元细胞做出相应的反应。

这是一个多年来在国际上竞争非常激烈的课题。谁都想知道,Netrin-1和DCC到底是如何工作的。这毕竟是神经生长领域里人们最关心的问题之一。据我们所知,当时牛津,哥伦比亚和大阪大学都有人在做。我早年的一个博士后Rob Meijers在德国汉堡也在尝试,而且他在制备Netrin-1上已经有很好的突破。我马上和Rob联系,建议我们分工合作,因为在Lorenzo抵京前,张婕在DCC制备上也已有进展。为了保证合作可以愉快、顺利进行,我和Rob明确提议,将来如果我们的合作成功,他可以是文章的最后作者,Lorenzo署名第一,北大将是第一单位,我做一个共同通讯作者就可以了。就这样,我们在2012年春天顺利达成协议。双方全力以赴,集中精力攻科学难关。Lorenzo 和张婕配合得非常好,解决了很多技术问题。为了提取高质量的蛋白,他们常常加班。Rob在汉堡的实验室就位于世界上最好的同步辐射X光光源之一。理想的安排是我们把DCC蛋白送到汉堡,和Rob的Netrin-1混合后培养出DCC/Netrin-1二元复合物晶体,然后直接在汉堡收集X光衍射数据。当时在中国和德国之间没有好的快递业务。为了保证娇贵的蛋白在运输途中不变质,可怜的Lorenzo 只好多次往返于北京和汉堡之间,用冰盒运送样品。少不了会在中国和德国海关有很多周折。很快,也就一年半左右,在双方共同艰苦努力下,在2013年六月Rob好不容易获得了三颗晶体,只有三颗,而且很小,挺不好看,一颗还不幸坏掉了!Rob小心翼翼取了其中剩下的一颗晶体,安到了衍射仪器上。哇,没想到,竟然有三埃左右的衍射分辨率!作为一个训练有素的晶体学家,只要收到了合用的数据,解析这个结构,并没有费Rob很大的功夫。这就是他迫不及待把这个激动人心的消息用电子邮件迅速发给在北京的我们的那个仲夏之夜。

王家槐:在北大研究神经生长趣事

►图2,Netrin-1/DCC复合物结构。

我们怀着极大的兴趣开始分析这个结构。一个没有想到的发现是,一个Netrin-1在两个不同的位点各结合了一个DCC(图2)! 我和Rob以及Lorenzo对此展开了激烈的争论。我认为后来被称为结合位点1是对的,符合一般的蛋白质相互作用的规律,而另外一个位点是假象。Rob认为那个位点2是对的,更能和生物学数据对得上。Lorenzo 则笑着说,如果家槐对,我们喝青岛啤酒庆祝;如果Rob对,我们喝Heineken(全世界有名的荷兰啤酒,因为Rob本是荷兰人。在Rob的生日那天,我们寄给他的礼物是这张图3)。

王家槐:在北大研究神经生长趣事

►图3,Rob生日时我们给他做的礼物

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